Skip to content

Avastin şi cancerul de sân. Privind aceleaşi date de pe alte continente (II).

Decembrie 23, 2011

Perspectiva CHMP (EMA)

În Europa (mai precis, din punct de vedere tehnic, în UE), revizuirea datelor referitoare la utilizarea Avastin (bevacizumab) în cancerul de sân a fost iniţiată de Comisia Europeană, care a solicitat CHMP (Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman al EMA), în 23 septembrie 2010, evaluarea datelor îngrijorătoare din studiul AVF3694g (Ribbon-1) din perspectiva impactului asupra raportului risc-beneficiu şi opinia cu privire la eventualele măsuri care se impun cu privire la autorizaţia de punere pe piaţă. CHMP s-a apucat de treabă şi înainte de sfârşitul anului 2010 a finalizat evaluarea.

Unul din punctele cheie avute în vedere de CHMP în evaluarea proprie a fost următorul: „Este important de remarcat că întrucât cei doi taxani nu sunt interşanjabili, evaluarea raportului risc-beneficiu pentru combinaţia bevacizumab cu paclitaxel şi docetaxel trebuie efectuată separat.“

În cadrul analizei, CHMP a avut în vedere şi un studiu de siguranţă de calitate metodologică mai redusă (deschis, ne-comparativ, obiectivul principal nu era eficacitatea, ci siguranţa), precum şi patru studii de fază II şi III efectuate de alţi sponsori şi care au încorporat bevacizumab + paclitaxel. Trei din aceste patru studii noi au raportat o valoare PFS mediană de peste 11 luni, rezultat concordant cu cele 11,4 luni observate în studiul E2100 pentru regimul paclitaxel + bevacizumab (Avastin).  În plus, în studiul de fază IV (de siguranţă)MO19391, în care 325 de pacienţi au primit săptămânal paclitaxel + bevacizumab, după o perioadă mediană de urmărire de 20,1 luni, s-a raportat o estimare Kaplan-Meier a perioadei  mediane până la progresie de 10,6 luni (IC 95% 9,2 -11,8).

În studiul AVF3694g, cel care a stat la baza deciziei FDA de retragere a indicaţiei, CHMP a examinat o analiză exploratorie a sub-setului de pacienţi care au primit doar nab-paclitaxel, excluzând aşadar pacienţii cu docetaxel (Paranteză: în acest studiu nu s-a utilizat paclitaxelul clasic, ci o formă farmaceutică de paclitaxel legat de albumină, cu particule de ordinul nanometrilor – nab-paclitaxel, dezvoltat în ideea de a creşte eficacitatea şi a reduce toxicitatea paclitaxelului; aşadar, nab-paclitaxelul trebuie considerat diferit de paclitaxel, cu toate acestea CHMP a considerat că are sens această analiză exploratorie, de subgrup). În această analiză exploratorie, pacienţii care au primit nab-paclitaxel + placebo au avut o PFS mediană de 6,7 luni, faţă de cei cu nab-paclitaxel + bevacizumab (Avastin), la care PFS mediană a fost de 9,6 luni; raportul riscurilor (hazard ratio, HR) a fost de 0,66, favorizând aşadar braţul nab-paclitaxel+Avastin. Rezultatele nu au fost semnificative statistic la pragul convenţional de 0,05 (în această analiză, p a fost <0,10), dar întrucât studiul nu a fost proiectat pentru a evalua eficacitatea, fiind deci lipsit de putere statistică, trendul este convergent cu cel observat în restul studiilor clinice.

Supravieţuirea globală a fost doar un criteriu de evaluare secundar, şi chiar în primul studiu de bază nu fusese semnificativ statistic superioară în braţul Avastin, dar acest criteriu este afectat de limitările metodologice menţionate în prima parte a materialului meu. Rata răspunsurilor obiective însă, în studiul AVF3694g (considerat negativ/eşuat de FDA) a fost de asemenea similară celei observate în studiul iniţial, E2100 (în AVF 3694 g, 27,0% pentru nab-paclitaxel + placebo versus 50,8% pentru nab-paclitaxel + bevacizumab (Avastin); în E2100, 23,4% pentru nab-paclitaxel + placebo versus 48,0% pentru nab-paclitaxel + bevacizumab).

La docetaxel, lucrurile au stat diferit, şi sub acest aspect opinia CHMP este convergentă cu cea a FDA, astfel încât voi evita să plictisesc inutil argumentând cu cifre.

După cum FDA utilizează comitete consultative (advisory committees) formate din experţi, CHMP (EMA) are opţiunea să recurgă la grupuri consultative de experţi cunoscute drept SAG-uri (Scientific Advisory Groups). În cadrul evaluării, CHMP a convocat o întâlnire a SAG-ului pe oncologie la care a adresat o singură întrebare/solicitare: „Pe baza rezultatelor studiilor E2100, BO17708 (AVADO) şi ale cohortei 1 din AVF3694g (Ribbon-1), SAG-O [SAG Oncology] ar trebui să discute relevanţa clinică a raportului risc-beneficiu pentru următoarele combinaţii în tratamentul de primă linie al pacientelor cu cancer de sân metastazat:

– Bevacizumab + paclitaxel;

– Bevacizumab + docetaxel”.

Pentru combinaţia bevacizumab + paclitaxel, opinia SAG a fost pozitivă. Pentru combinaţia bevacizumab + docetaxel, SAG-ul a fost de părere că datele suplimentare din AVF3694g nu modifică raportul risc-beneficiu. SAG-ul a fost de acord că în principiu efectul observat în termeni de PFS pentru această ultimă combinaţie a fost modest, dar încă relevant clinic. Deşi această opinie se bazează în mare măsură pe o judecată clinică la nivel de experţi (şi nu pe pe dovezi robuste), efectul în termeni de PFS şi ORR este de aşteptat să se asocieze cu beneficii în ce priveşte controlul simptomelor. Părerile au fost însă împărţite în SAG cu privire la necesitatea unor date suplimentare care să elimine posibilitatea unui efect negativ al tratamentului (combinaţia bevacizumab + docetaxel) asupra supravieţuirii globale, efect sugerat de studiul AVF3694g. O parte din membrii SAG au considerat că nu sunt necesare date suplimentare, pe când alţii au apreciat că sunt necesare asemenea date, pentru a elimina în mod concludent un posibil impact negativ. În orice caz, se pare că toţi au fost de acord că trendul negativ observat în supravieţuirea globală în acest ultim studiu nu generează îngrijorări foarte mari, pentru că dovada statistică în acest sens este mică şi este probabil ceea ce se cheamă o „constatare cu caracter aleator” (chance finding).

Sub acest aspect, este de remarcat că CHMP, mai exigent, s-a îndepărtat de opinia experţilor din SAG, considerând raportul risc-beneficiu nefavorabil pentru combinaţia cu docetaxel (CHMP avea tot dreptul să o facă, opinia SAG fiind pur consultativă).

O observaţie a SAG-ului merită reţinută în plus: cea mai bună dovadă de a furniza date suplimentare de eficacitate convingătoare în indicaţiile de terapie de primă linie în cancerul de sân ar trebui să provină din studii clinice bazate pe date referitoare la biomarkeri care să selecteze populaţiile cu probabilitatea cea mai mare de a răspunde la bevacizumab. „Rezultatele unor asemenea studii sunt în mod urgent necesare. Companiei ar trebui să i se solicite să se angajeze să efectueze asemenea studii.“ De altfel, în cursul explicaţiei orale în cadrul comitetului (CHMP), compania deţinătoare a autorizaţiei de punere pe piaţă [în Europa, Roche Registration Ltd.] a informat CHMP cu privire la un program în curs de derulare pentru dezvoltarea unor asemenea biomarkeri şi i s-a cerut companiei să se angajeze să investigheze asemenea biomarkeri adecvaţi, inclusiv VEGF-A, care să identifice respondenţii la terapia cu bevacizumab + paclitaxel.

Cine are dreptate?

Opinia CHMP şi, respectiv decizia autorităţilor europene, mi se par mai coerente ştiinţific, şi chiar reglementar:  CHMP a autorizat Avastin mai întâi în combinaţie cu paclitaxelul (în anul 2007), şi ulterior, în combinaţie cu docetaxelul (în anul 2009); aşadar, nu a considerat cei doi taxani ca interşanjabili, nici cu ocazia autorizării indicaţiei referitoare la cancerul de sân, nici cu ocazia revizuirii datelor nou apărute. FDA de asemenea a considerat iniţial cei doi taxani ca fiind suficient de diferiţi între ei pentru a justifica autorizarea doar în combinaţie cu paclitaxelul. Ulterior însă, a analizat datele referitoare la taxani, fără a lua în consideraţie diferenţele, şi într-un studiu al cărui obiectiv nu era în mod specific acela de a investiga combinaţia Avastin cu taxanii. În SUA, compania Genentech [companie achiziţionată de Roche, care poate fi privită oarecum drept filiala americană a Roche] a avut oarecum poziţia inversă FDA: cu ocazia autorizării a încercat să argumenteze că taxanii sunt suficient de similari, şi că o indicaţie largă (referitoare la combinaţia cu taxanii) ar fi rezonabilă. Ulterior, a încercat să convingă FDA că cei doi taxani sunt într-adevăr diferiţi şi că nu trebuie afectată indicaţia sub aspectul paclitaxel, dar FDA a decis altfel.

Vorbesc însă de coerenţă şi nu de „dreptate”, pentru că numai viitorul va arăta de fapt, cine a avut dreptate. Până atunci, ca în cazul multor altor medicamente, va trebui să acceptăm că rămân unele incertitudini legate de mărimea reală a efectului, respectiv de impactul combinaţiei asupra supravieţuirii globale. Numai fundamentaliştii (şi unii jurnalişti) vor să vadă totul în alb şi negru. În ştiinţele medicale, cel puţin, există multe zone de gri…

Anunțuri

From → Pharmakon

2 comentarii
  1. Radu Chirvasuta permalink

    Robert, va fi interesant de vazut in ce fel recenta stratificare moleculara a cancerului de san in 10 subgrupuri va modifica abordarea si rezultatele terapeutice.

    „The genomic and transcriptomic architecture of 2,000 breast tumours reveals novel subgroups”
    http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature10983.html

    • Într-adevăr, Radu, tocmai ce am citit şi eu de dimineaţă un rezumat al studiului. Autorităţile reglementare încurajează deja utilizarea de markeri genetici relevanţi pentru siguranţă sau eficacitate şi este de aşteptat ca în viitor să existe tot mai frecvent indicaţii autorizate de genul „…în tratamentul cancerului de… cu mutaţia….” sau „…în tratamentul cancerului de… cu genotipul…”.

Lasă un răspuns

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare / Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare / Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare / Schimbă )

Fotografie Google+

Comentezi folosind contul tău Google+. Dezautentificare / Schimbă )

Conectare la %s

%d blogeri au apreciat asta: