Skip to content

Avastin şi cancerul de sân. Privind aceleaşi date de pe alte continente (I).

Decembrie 15, 2011

Am fost oarecum surprins cu vreo 2-3 săptămâni în urmă de afirmaţia unei doamne, cadru didactic universitar, dacă nu mă înşel, cum că medicamentului Avastin tocmai i-a fost retrasă autorizaţia în indicaţia „cancer de sân”. Afirmaţia era parţial corectă, în sensul că FDA a iniţiat această măsură. Dar nu şi în Europa, unde lucrurile stau diferit, cel puţin deocamdată; medicamentul îşi menţine încă o indicaţie în cancerul de sân, chiar dacă a fost îngustată cu aproape un an înaintea iniţiativei agenţiei americane. Pentru unii, acesta este unul din acele cazuri ciudate, în care acelaşi lucru este adevărat dincoace de Pacific şi neadevărat dincolo de el şi poate alimenta tot felul de teorii ale conspiraţiei. Ca să nu mai vorbim că până la urmă parcă totuşi întrebarea chiar are sens: cine are dreptate, FDA sau EMA?

Încerc să prezint pe scurt cum stau lucrurile din cele două perspective. Europenii au finalizat evaluarea mai întâi, dar decizia FDA pare să fi creat mai multă vâlvă, astfel încât voi începe cu perspectiva FDA. În SUA, Avastin a fost autorizat în cancerul de sân în cadrul unei proceduri accelerate, pe baza rezultatelor studiului E2100; acesta nu a demonstrat un beneficiu în supravieţuirea globală sau în îmbunătăţirea calităţii vieţii pacientelor, dar a demonsrat o îmbunătăţire în supravieţuirea fără progresie (progression-free survival, PFS) la pacientele care au primit Avastin (bevacizumab) + paclitaxel, faţă de cele care au primit doar paclitaxel. Creşterea PFS pentru grupul de combinaţie (Avastin + paclitaxel) a fost de 5,5 luni; raportul riscurilor (hazard ratio, HR)=0,48 (IC 95% 0,39-0,61). Nu s-a observat un beneficiu semnificativ în supravieţuirea globală (dar există un trend în acest sens).  (Datele pot fi vizualizate mai uşor din tabelul următor, preluat din decizia FDA – prezentare mult mai sintetică decât cea mai stufoasă din decizia europeană) (click asupra tabelului pentru a-l vizualiza în mod clar):

Supravieţuirea fără progresie (PFS) nu reprezintă un criteriu clinic de evaluare (endpoint) ideal; standardul de aur rămâne în oncologie supravieţuirea globală (OS), demonstrarea faptului că un medicament sau altă intervenţie terapeutică prelungeşte efectiv viaţa pacienţilor. Cu toate acestea, utilizarea OS drept criteriu clinic de evaluare întâmpină dificultăţi practice şi metodologice considerabile: pe de o parte, ar trebui aşteptat să moară toţi pacienţii pentru a putea estima supravieţuirea acestora în studiu; pe de altă parte, pacienţii respectivi vor utiliza mai devreme sau mai târziu şi alte medicamente, astfel încât va fi greu de separat efectul medicamentului de interes, dacă subiecţii studiului nu sunt urmăriţi doar o perioadă determinată, ci până la sfârşitul vieţii. Astfel încât PFS devine adesea un fel de rău necesar, sau în orice caz, acceptabil în anumite circumstanţe (din punctul de vedere al FDA, mărimea efectului asupra PFS să fie considerabilă şi raportul beneficii-riscuri să fie favorabil în comparaţie cu terapiile disponibile). Creşteri mici ale PFS trebuie să fie cântărite punând în balanţă riscurile care trebuie plătite pentru acel mic beneficiu în supravieţuirea fără progresie. Un chestionar care a evaluat calitatea vieţii (Functional Assessment of Cancer Therapy, Fact B) nu a demonstrat o îmbunătăţire în calitatea vieţii pentru Avastin. Una peste alta, datele din studiul E2100 au fost considerate iniţial de FDA ca fiind suficiente pentru a justifica aprobarea indicaţiei referitoare la cancerul de sân.

Pe lângă studiul E2100, Genentech mai depusese iniţial şi rezultatele unui alt studiu (deschis, multicentric, randomizat, pe 462 trataţi anterior cu taxani şi antracicline), AVF2119g. În acesta nu se observase o diferenţă semnificativă statistic în PFS, dar diferenţa (nesemnificativă) era în acelaşi sens cu E2100 (mediana PFS: 4,2 luni pentru capecitabină versus 4,9 luni pentru capecitabină + Avastin); de asemenea, nu a existat nici o diferenţă semnificativă statistic în OS.

Apoi Genentech a furnizat FDA rezultatele altor 2 studii, cele care au condus la decizia negativă a agenţiei americane: AVADO (BO17708)  şi RIBBON1 (AVF3694g). Ca să nu pierd multe vorbe, recurg la un tabel sintetic (click pentru o vizualizare decentă) :

AVADO şi RIBBON1În sfârşit, RIBBON2, placebo-controlat (evaluând combinaţia Avastin + taxani, capecitabină sau gemcitabină) la pacienţi la care se administrase anterior chimioterapie pentru cancer de sân negativ, a arătat o diferenţă de 2,1 luni în PFS şi nici un beneficiu în OS.

Procedura FDA de retragere a unei autorizaţii (totale sau parţiale, cum ar fi cazul unei indicaţii) implică o audiere în care biroul Comisarului FDA acţionează similar unui judecător, iar părţile sunt reprezentate de companie, pe de o parte, şi de Centrul responsabil de produsul respectiv, pe de altă parte (FDA este organizată în mai multe centre, fiecare răspunzând de o anumită clasă de produse; în acest caz era vorba de CDER, Center for Drug Evaluation and Research). Comisarul este asistat de un comitet consultativ (advisory committee) care îi oferă primului consiliere şi recomandări (Comisarul nu este însă obligat să urmeze recomandările comitetului). În acest caz, comitetul consulativ a fost reprezentat de ODAC (Ongology Drugs Advisory Committee). Comitetul, care a participat (cum se întâmplă în mod obişnuit) la audiere punând întrebări (companiei) şi formulând recomandările pe baza analizei datelor, a trebuit să răspundă Comisarului la următoarele întrebări:

1. Au eşuat studiile AVADO şi Ribbon 1 în a confirma (verifica) beneficiul clinic al Avastin pentru indicaţia în cancerul de sân pentru care fusese aprobat?

2a. Dovezile disponibile referitoare la Avastin demonstrează că medicamentul nu s-a dovedit eficace în indicaţia pentru cancerul de sân pentru care a fost aprobată?

2b. Dovezile disponibile privind Avastin demonstrează că medicamentul s-a dovedit a nu fi sigur pentru indicaţia în cancerul de sân pentru care fusese aprobat şi că Avastin s-a dovedit a nu prezenta un beneficiu clinic care să justifice riscurile asociate cu utilizarea produsului pentru această indicaţie?

La toate aceste trei întrebări, votul ODAC a fost următorul: DA, 6 voturi; NU şi Abţineri – zero voturi.

3. În ipoteza în care Comisarul este de acord cu temeiurile pentru retragerea autorizaţiei, ar trebui FDA să continue menţinere aprobării în indicaţia cancer de sân cu condiţia ca sponsorul [compania Genentech] să proiecteze şi să efectueze studii suplimentare destinate să verifice beneficiul clinic al medicamentului?

La această ultimă întrebare au fost 6 voturi negative, nici unul pozitiv şi nici o abţinere. Restul, a fost doar procedură, iar decizia Comisarului FDA se ştie. Cu toate acestea, analizând aceleaşi date, Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA) a ajuns la concluzii diferite. Dată fiind unanimitatea de voturi din ODAC, mulţi s-ar putea întreba: cum este posibil aşa ceva? Are legătură cu ştiinţa bazată pe dovezi; contrar aparenţelor, interpretarea rezultatelor studiilor respectiv nu e chiar „no-brainer” . Dacă aţi avut răbdare să citiţi până aici, poate mai aveţi răbdare până săptămâna viitoare, când voi încerca să prezint sintetic raţionamentul EMA.

Anunțuri

From → Pharmakon

Lasă un comentariu

Lasă un răspuns

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare / Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare / Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare / Schimbă )

Fotografie Google+

Comentezi folosind contul tău Google+. Dezautentificare / Schimbă )

Conectare la %s

%d blogeri au apreciat asta: